N. Pakker1, K. Praxedes23, P. Bakaki4, S. van Gijlswijk1, E. Hassink1, F. Wit1, J. Boelaert5, E. Loeliger6, M. Giuliano3, C. Ndugwa4, J.M.A. Lange1
1Internationaal Antiviraal Therapie Evaluatie Centrum, Amsterdam; 2St. Francis Nsambya Hospital, Kampala, Uganda; 3Istituto Superiore di Sanità, Rome, Italië; 4Mulago Hospital, Kampala, Uganda; 5General Hospital St-Jan, Brugge, België; 6GlaxoSmithKline, Greenford, Groot Brittanië
Introductie
Ondanks de behandeling volgens het WHO PETRA protocol raakte ~18% van de kinderen in de PETRA-studie HIV-1-geïnfecteerd door verticale transmissie. Voor deze kinderen was antiretrovirale behandeling nodig. Doel van de PETRA PLUS-studie was een betaalbaar en simpel medicatieregime voor deze kinderen te leveren. Om die reden werd in PETRA PLUS het mogelijke nut van chloroquine (CQ) as anti-HIV-middel in combinatie met zidovudine (AZT) en lamivudine (3TC) bekeken.
Methoden
De PETRA PLUS-studie is een fase-III, open-label, twee-armige, gerandomiseerde cohortstudie. Veertig HIV-1-geïnfecteerde PETRA-kinderen in Uganda werden gescreend voor randomisatie naar het meteen starten met AZT/3TC en CQ (= Immediate) of het starten met duotherapie bestaande uit AZT/3TC, gevolgd door AZT/3TC/CQ na twee weken (= Delayed). Beide groepen gebruikten de tripeltherapie gedurende 96 weken. Het doseringsschema was als volgt: AZT 240mg/m2 2dd, 3TC 4mg/kg 2dd, en CQ 10mg/kg op dag 1 en 2; 5mg/kg/week vanaf dag 3. Kinderen met ernstige lever- of nierstoornissen, met CQ malariaprofylaxe, of met ernstige visuele of oogafwijkingen volgens de oogarts, werden uitgesloten. Tijdens alle bezoeken (week 0, 2, 6, 12, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96) werd het kind onderzocht door een kinderarts, werden lengte, gewicht, de huidige medische en HIV-geassocieerde condities geregistreerd, en werd er bloed afgenomen voor CBC en biochemie (ALAT, ASAT, kreatinine en amylase). Vanaf week 12 werden de ogen van alle kinderen onderzocht door een oogarts om op mogelijke CQ-toxiciteit te screenen. HIV-1 RNA, CD4+ en CD8+ werden op week 0, 2 (HIV-1 RNA), 6, 12, 24, 36, 48, 72 en 96 gemeten. Het primaire eindpunt is het aantal kinderen met succes versus falen op de behandeling. Succesvolle behandeling werd gedefinieerd als een HIV-1 RNA load <400 kopieën/ml. Falen op behandeling werd gedefinieerd als patiënten die nooit een HIV-1 RNA load <400 kopieën/ml bereikten. Wanneer er wel ooit een HIV-1 RNA load onder de 400 kopieën/ml werd bereikt, dan werd falen op de behandeling gedefinieerd als een switch van behandeling naar een antiretrovirale behandeling die niet was voorgeschreven, loss to follow-up met een viral load <400 kopieën/ml, een eerste bevestigde waarde >400 kopieën/ml na het bereiken van waarden onder de 400 kopieën/ml, een eerste plasma HIV-1 RNA boven de 400 kopieën/ml wanneer de deelnemer lost to follow-up is voor het volgende bezoek, overlijden, of een CDC-C event.
Tabel 1. Baseline karakteristieken
|
Immediate |
Delayed | |
|
N mannen (%) |
6 (32%) |
12 (60%) |
|
mediane leeftijd in jaren (IQR) |
3,5 (3,2–4,2) |
3,4 (3,1–3,6) |
|
mediaan gewicht in kg (IQR) |
13,3 (11,5–15,7) |
12,8 (12,5–14,7) |
|
mediane lengte in cm (IQR) |
92,0 (87,0-97,0) |
90,0 (87,0-92,0) |
|
mean viral load, log10 kopieën/ml (SD) |
5,1 (0,9) |
5,2 (0,6) |
|
mediaan CD4 cellen/ml (IQR) |
627 (547–980) |
635 (435–1130) |
|
mediaan CD4% (IQR) |
13,0 (9,0–23,0) |
17,0 (11,0–23,5) |
|
mediaan CD8 cellen/ml (IQR) |
1548 (1237–2794) |
1268 (965–2038) |
|
mediaan CD8% (IQR) |
36,8 (31,0–45,0) |
36,8 (28,1–39,5) |
|
mediaan Hb g/dl (IQR) |
10,2 (9,2–11,0) |
10,3 (8,9–10,9) |
Tijdens de 96 weken follow-up werd een duidelijke klinische verbetering gezien die zich uitte middels gewichtstoename, een toename in eetlust, en een toename van de kwaliteit van leven. Virologische verbetering was het duidelijkst aantoonbaar in de eerste zes weken van de studie. De mediane tijd tot succes was 2 weken (IQR: 2-6) in de immediate en 6 weken (IQR: 6-6) in de delayed groep (p = 0,24). Virale rebound na initiële onderdrukking werd gezien in 13 van de 15 kinderen met een mediane behandelingssuccesduur van 6 weken (IQR: 6-12). Gemiddeld bleven de HIV RNA-waarden echter lager en de CD4 percentages hoger tijdens follow-up in vergelijking met baseline. Drie kinderen overleden tijdens de studie. Vijf kinderen werden geadviseerd om het gebruik van CQ te staken vanwege vroege tekenen van maculopathie, een aandoening van de macula retinae. Het volhouden van een correct medicatiegebruik bleek moeilijk.
Tabel 2. Serious Adverse Events en graad 3/4 lab events tijdens de 96 weken follow-up
|
Immediate |
Delayed |
P-value | |
|
Serious adverse events |
|
|
|
|
maculopathie |
4 |
1 |
0,18 |
|
malaria |
0 |
3 |
0,23 |
|
ademhalingsstoornis |
1 |
2 |
1,00 |
|
anders |
0 |
3 |
0,23 |
|
aantal patiënten |
5 |
6 |
0,92 |
|
|
|
|
|
|
Lab events |
|
|
|
|
verlaagd hemoglobine |
4 |
6 |
|
|
verlaagd aantal leukocyten |
0 |
1 |
|
|
verlaagd aantal trombocyten |
2 |
3 |
|
|
aantal patiënten |
6 |
8 |
0,83 |
|
|
|
|
|
|
verhoogd ALAT |
1 |
2 |
|
|
verhoogd ASAT |
0 |
3 |
|
|
aantal patiënten |
1 |
3 |
0,61 |
|
|
|
|
|
|
verhoogd kreatinine |
0 |
0 |
|
|
verhoogd amylase |
4 |
1 |
0,18 |
Conclusies
Een simpel antiretroviraal regime kan de klinische, immunologische en virologische status van jonge kinderen verbeteren en vasthouden, ondanks de ontwikkeling van virale resistentie. Vanwege het risico op maculopathie wordt het niet geadviseerd om chloroquine langdurig toe te dienen.