Trials met Maraviroc (UK-427,857) in Nederland

Coordinating Investigator: Prof. Dr. Andy Hoepelman, internist UMC Utrecht
Sub-Investigators en Research Verpleegkundigen: per centrum

Achtergrond

Maraviroc (UK-427,857) is een experimentele HIV-remmer van de firma Pfizer. Het is een geheel nieuwe klasse entreeremmers. Het remt de co-receptor CCR5 (co-receptor van HIV via welke NSI-virus de cel binnen dringen). Als Maraviroc aan de CCR-5 receptor is gebonden kan het HIV-virus niet binden aan het oppervlakte van T-cellen. Het middel wordt als pil toegediend en niet per onderhuidse injectie zoals enfuvirtide en T-1249.

Ervaring

In een kleine studie ondermeer in Nederland uitgevoerd, gebruikten 24 HIV-positieve patiënten het middel gedurende 11 dagen als monotherapie. Ze kregen ofwel 25mg, 50mg of 100mg tweemaal daags ofwel een placebo. Met de hoge dosis daalde de virale load met 1,4 log (96 %). In een andere studie, waarin 80 HIV-positieven werden geïncludeerd, werden eveneens diverse doses uitgetest. Maraviroc monotherapie in de dosis boven 150 mg (1dd of 2dd) verlaagde de virale load met ten minste 1 log. In een studie bij 54 HIV-negatieve patiënten werden geen bijzondere bijwerkingen vastgesteld en werd het middel goed verdragen. Dit gold ook voor de kleine aantallen HIV-geïnfecteerden die het middel gebruikten. In theorie loop je met CCR5-remmers het gevaar dat HIV een andere co-receptor gaat gebruiken, namelijk CXCR4, of resistent wordt. Dat zou niet gunstig zijn omdat HIV dat CXCR4 gebruikt agressiever is. Je komt dan van de regen in de drup.
Hoe het ook zij, als HIV door een combinatie krachtig wordt geremd, is het gevaar voor het ontstaan van resistentie gering, en mogelijk ook voor een co-receptor switch.

In Nederland lopen momenteel drie onderzoeken met Maraviroc:

1) Protocol A4001026 (identiek aan A4001027 in de Verenigde Staten; in Nederland participeren het AMC, Erasmus MC, OLVG, Ziekenhuis Rijnstate en het UMC Utrecht): a multicenter, randomized, double-blind comparative trial of a novel CCR5 antagonist, UK-427,857, in combination with zidovudine/lamuvidine for the treatment of antiretroviral-naive HIV-infected subjects.
In deze fase 2b/3-studie worden naïeve patiënten behandeld (1:1:1) met Maraviroc (300 mg 1 dd of 2 dd) in combinatie met AZT/3TC (300 mg/150 mg 2 dd); dit wordt vergeleken met efavirenz (600 mg 1 dd) + AZT/3TC (300 mg/150 mg 2 dd).
Patiënten moeten ten minste 18 jaar zijn, met een HIV-infectie met ten minste een virale load van 2000 kopieën/ml en een CCR5 co-receptor troop virus zoals bepaald met de Phenosense HIV entry assay van Virologics. De belangrijkste exclusiecriteria zijn: voorafgaande antiretrovirale therapie, behandeling van een opportunistische infectie in de voorgaande 30 dagen, primaire HIV-infectie en de aanwezigheid van een CXCR4 (SI) of duaal troop virus. Het primaire eindpunt is een ondetecteerbare virale load na 48 weken met een officiële interimanalyse op week 16.

2) Protocol A4001028 (90 centra wereldwijd; in Nederland participeren het AMC, Erasmus MC, OLVG, Ziekenhuis Rijnstate, Medische Spectrum Twente, VUMC en het UMC Utrecht): a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of a novel CCR5 antagonist, UK-427,857, in combination with optimized background therapy versus optimized background therapy alone for the treatment of antiretroviral-experienced HIV-1 infected subjects.
In deze fase 2b/3 studie worden voorbehandelde patiënten behandeld (2:2:1) met Maraviroc (150 mg 1 dd of 2 dd) toegevoegd aan een ’Optimale Achtergrond Therapie’. Er wordt fenotypische en genotypische gevoeligheid bepaald voor alle geregistreerde medicamenten (inclusief enfuvirtide). De opzet van deze studie is vergelijkbaar met de Toro-studies met T-20.
Het primaire eindpunt is een extra daling (in log schaal) van het HIV-1 RNA op week 48 in vergelijking met alleen optimale achtergrondtherapie.
De belangrijkste inclusiecriteria zijn: patiënten van ten minste 18 jaar, met een HIV-infectie met ten minste een virale load van 5000 kopieën/ml; een stabiel antiretroviraal regime, of tijdelijk geen regime (beide >4 weken). Gedocumenteerde genotypische of fenotypische resistentie tegen ten minste drie van de vier beschikbare antiretrovirale groepen (NRTI, NNRTI, proteaseremmer of T-20) of een positieve virale load (>5000 kopieën/ml) na ten minste zes maanden HAART met ten minste drie klassen (NRTI, NNRTI, twee proteaseremmers of enfuvirtide) en een CCR5 troop virus (NSI).

3) Protocol A4001029 (150 centra wereldwijd; in Nederland participeert het UMC Utrecht): a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of a novel CCR5 antagonist, UK-427,857, in combination with optimized background therapy versus optimized background therapy alone for the treatment of antiretroviral-experienced HIV-1 infected subjects.
In deze fase 2b studie worden voorbehandelde patiënten behandeld (1:1:1) met Maraviroc (150 mg 1 dd of 2 dd) toegevoegd aan een ’Optimale Achtergrond Therapie’. Er wordt fenotypische en genotypische gevoeligheid bepaald voor alle geregistreerde medicamenten (inclusief enfuvirtide). De opzet van deze studie is vergelijkbaar met protocol A4001028 met het verschil dat patiënten een CXCR4 of duaal troop virus (CXCR4 en CCR5) hebben. Daarnaast is de randomisatie anders (1:1:1). Inmiddels is deze studie vol en is de rekrutering afgesloten.

De wereldwijde start van de drie onderzoeken was in december 2004; in Nederland zijn alledrie de protocollen gestart op 18 maart 2005.